Rapporti fisiopatologici tra sistema neuroendocrino e sistema immunitario nello stress

Anche se l’importanza dello stress come fattore patogenetico in diverse malattie psicosomatiche è stata riconosciuta sin dall’inizio del nostro secolo, soltanto da pochi anni alcuni degli aspetti fisiopatologici delle interazioni tra eventi stressanti e risposte bioumorali e comportamentali sono stati delucidati. Nell’uomo, le risposte agli stimoli stressanti (stressors), per quanto complesse ed articolate, sono espressione di un programma biologico integrato e geneticamente controllato.

Gli stimoli capaci di evocare una reazione di allarme fanno parte della vita quotidiana; la possibilità che l’individuo ne riduca o ne annulli le conseguenze negative dipende dalla sua capacità di adattarsi ad essi. Stressors del tutto simili possono indurre risposte quantitativamente e qualitativamente differenti da soggetto a soggetto, poiché la personalità e il vissuto dell’individuo, i suoi bioritmi, le caratteristiche degli stressor (regolarità prevedibilità, evitabilità, durata, intensità), i vari fattori ambientali (il ciclo luce-buio, la temperatura, il grado di umidità e di ionizzazione dell’atmosfera, l’intensità e la frequenza dei campi elettromagnetici) possono influenzare la risposta di stress.

Gli adattamenti omeostatici allo stress possono avvenire in quanto l’organismo è dotato di una struttura, il Sistema Neuroendocrino (SNE), in grado di percepire, elaborare e trasformare gli stimoli in messaggi agli organi effettori. Il SNE controlla le funzioni dei diversi organi ed apparati dell’organismo attraverso due distinti meccanismi: quello nervoso e quello umorale.

Il circuitoneuroendocrino-immunitario

La struttura portante del SNE è l’ipotalamo, al quale arrivano molteplici afferenze provenienti dalle varie aree cerebrali e dalla periferia. L’ipotalamo, a sua volta, proietta numerose efferenze, in particolare all’ipofisi, della quale controlla l’attività secretoria ed i ritmi biologici, ed alle aree limbiche, che sono responsabili, tra l’altro, della messa in atto delle risposte comportamentali più idonee alla neutralizzazione degli eventi biologici indotti dagli stressors.

La scoperta che il SNE ed il Sistema Immunitario (SI) fanno parte di un circuito biologico totalmente integrato, in quanto gli stessi segnali bioumorali sono utilizzati sia per lo scambio di informazioni tra gli elementi di uno stesso sistema sia per le comunicazioni tra i due sistemi, è l’acquisizione più importante della neurobiologia dello stress in questi ultimi anni. Numerose ricerche, infatti, hanno dimostrato che il SI è in grado di modificare le sue risposte, sia attraverso meccanismi automatici di regolazione, sia mediante segnali provenienti dal Sistema Nervoso Centrale (SNC) e dal sistema endocrino. A loro volta, le cellule del SI, trasmettendo segnali al SNE, attivano specifiche risposte neuroendocrine e comportamentali

Le citochine sono tra i principali messaggeri impiegati dal SI per comunicare direttamente con il SNE; in particolare, esse stimolano l’attività del Locus Coeruleus (LC) e la secrezione ipotalamica di Corticotropin-Releasing Factor (CRF). Le cellule immunitarie comunicano con il SNE anche per mezzo di numerosi neuropeptidi e neurormoni, come il CRF, AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH), il Growth Hormone (GH), il Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH), la prolattina, la B-endorfina, ed altri peptidi da essi secreti; le cellule immunitarie inoltre possiedono specifici recettori di membrana, sia per tali mediatori, sia per i classici neurotrasmettitori quali l’adrenalina, la serotonina, l’istamina, il Gamma-AminoButyric Acid (GABA). L’esistenza di una rete bidirezionale di comunicazione tra SNE e SI è di estrema importanza in quanto permette al SNE di percepire e di rispondere ad una vasta serie di stimoli non cognitivi di vario tipo, che comprendono, oltre a quelli stress indotti, anche quelli di natura infettiva, autoimmune o neoplastica che altrimenti esso non potrebbe percepire. Un interessante aspetto di tale bidirezionalità è rappresentato dal fatto che le risposte immunitarie possono essere condizionate attraverso la presentazione di uno stimolo neutro, come un suono o una luce, associato all’introduzione di un antigene o di un farmaco immunosoppressore, i quali fungono da stimolo incondizionato. Sarà sufficiente in seguito la presentazione del solo stimolo neutro per indurre una immunostimolazione oppure una immunodepressione.

Il circuitoneuroendocrino-immunitarionello stress

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (IIS) rappresenta la struttura più importante del SNE, assieme al LC, implicata nelle risposte di allarme e di adattamento allo stress. Il SNE risponde agli stressors aumentando la secrezione di CFR, adrenalina, serotonina, GABA e acido glutammico. Il CRF, a sua volta, attiva i neuroni noradrenergici del LC e stimola la secrezione ipofisaria di ACTH. L’aumento dei livelli ematici di adrenalina e del cortisolo, in particolare, è di estrema importanza, in quanto induce una complessa serie di risposte metaboliche, il cui scopo finale è quello di ridurre o annullare gli effetti negativi dello stress. Cessato lo stress, l’ipercortisolemia, attraverso un meccanismo diretto di feed-back negativo sull’ipotalamo e sulla adenoipofisi, ristabilisce l’equilibrio omeostatico del SNE. L’aumentata secrezione di CRF ed ACTH e l’attivazione del LC, il principale nucleo noradrenergico cerebrale, influenzano anche diversi aspetti del comportamento quali l’attenzione, la memoria, lo stato di allerta, il tono affettivo ed emozionale, che sono di estrema importanza per i processi di adattamento allo stress. Esiste una precisa relazione funzionale tra asse IIS e LC, in quanto il CRF aumenta il rilascio di noradrenalina dal LC e, a sua volta, l’aumentata secrezione di noradrenalina dal LC stimola il rilascio di CRF dall’ipotalamo.

Per quanto riguarda il SI, esso risponde agli stressors aumentando il rilascio, da parte dei leucociti, di diversi mediatori, tra cui le citochine, ed in particolare le interleuchine (IL) 1,2 e 6, che coordinano la risposta immunitaria e stimolano la sintesi ed il rilascio di CRF da parte dell’ipotalamo e di noradrenalina dal LC; la conseguente ipercortisolemia inibisce a sua volta l’espressione genica leucocitaria delle interleuchine. Pertanto, tra interleuchine e cortisolo, è costantemente presente un equilibrio dinamico che permette il continuo adattamento del SNE e del SI agli stressors. Così come osservato per i neuropeptidi, diverse citochine possono influenzare il comportamento alimentare, la temperatura corporea, il ciclo sonno-veglia, il comportamento sessuale, il tono dell’umore e le prestazioni psicomotorie. È infatti frequente osservare una sintomatologia caratterizzata da inappetenza, disturbi del sonno, della sfera affettiva e di quella sessuale nelle malattie autoimmuni, nelle sindromi di immunodeficienza, nei tumori, in cui sono presenti significative variazioni dei livelli ematici di citochine. Il meccanismo con il quale le citochine inducono questi effetti è sia diretto, mediante l’attivazione di specifici recettori per le interleuchine a livello del SNE, che indiretto, attraverso la stimolazione dell’asse IIS .

Disfunzioni dell’asseipotalamo-ipofisi-surrene,alterazioni immunitariee disturbi della sfera affettivanello stress cronico

L’asse IIS ha un suo ritmo circadiano con livelli massimi e minimi di funzionalità a cui si sovrappongono le variazioni indotte dagli stressors. Nella risposta acuta di stress, come già accennato, oltre ad una attivazione dell’asse IIS e del LC, vi è la stimolazione del SI con aumento dei leucociti, delle citochine e di altri mediatori della flogosi. Tuttavia, nel caso di stress fisico di particolare intensità potrà osservarsi, per un breve periodo, leucopenia e riduzione dei livelli ematici di alcune citochine, nonché un incremento del rapporto linfociti T helper/suppressor, dovuto probabilmente all’accorrere di tali elementi a livello delle microlesioni muscolari indotte dallo stress intenso. Nello stress cronico, l’esposizione prolungata agli alti livelli di cortisolo riduce la sensibilità dei recettori cerebrali per il cortisolo ed altera di conseguenza i meccanismi di feed back, nonché il ritmo circadiano del CFR e dell’ACTH. La persistente ipercortisolemia, inoltre, deprime l’attività funzionale dei linfociti T e B, che mediano l’immunità specifica a lungo termine, e danneggia irreversibilmente i neuroni di specifiche aree cerebrali. Tali lesioni sono particolarmente evidenti a livello dell’ippocampo che controlla, come è noto, importanti attività quali i processi di memorizzazione e di apprendimento, che appaiono spesso deteriorati nei soggetti stressati. Nell’azione patogena dello stress cronico gioca anche un importante ruolo l’instaurarsi di una progressiva riduzione dell’attività funzionale del complesso recettoriale GABA, la cui funzione è quella di ridurre a livello di SNC la liberazione neuronale dei neurotrasmettitori eccitatori noradrenalina, dopamina, serotonina e acido glutamminico. Pertanto, una riduzione della funzione del recettore GABA amplificherà le risposte dei sistemi eccitatori centrali allo stress cronico. È interessante notare come le conseguenze neurobiologiche e comportamentali dello stress cronico possano essere riprodotte dalla somministrazione continuata di alte dosi di cortisonici o di farmaci che deprimono in maniera persistente l’attività funzionale del complesso recettoriale GABA. Al contrario, farmaci, come le benzodiazepine e l’acido valproico, che aumentano l’attività funzionale del recettore GABA, sono in grado di attenuare gli effetti neurobiologici e comportamentali degli stressors.

Numerose ricerche cliniche hanno messo in evidenza una correlazione tra disfunzioni dell’asse IIS, modificazioni immunitarie ed insorgenza di disturbi della sfera affettiva come la schizofrenia, l’ansia patologica e la depressione. In particolare, nel caso della depressione, sono state osservate una persistente attivazione dell’asse IIS ed immunodepressione, a cui contribuiscono gli elevati e persistenti livelli ematici di IL-1, IL-2 e IL-6, e di cortisolo. Queste alterazioni spiegano, almeno in parte, l’aumentata incidenza di malattie infettive ricorrenti, di neoplasie e, per contro, il miglioramento di concomitanti patologie autoimmuni nei soggetti depressi. Lo stretto rapporto che intercorre tra stress e depressione è ulteriormente confermato dall’osservazione che lo stress cronico e la depressione inducono modificazioni neurobiologiche molto simili a livello dei sistemi neuronali eccitatori centrali. Lo stress cronico, infatti, così come la depressione, inducono dapprima una stimolazione dei sistemi noradrenergico, dopaminergico e serotoninergico, e successivamente un loro esaurimento funzionale, caratterizzato da riduzione della disponibilità sinaptica del neurotrasmettitore e da ipersensibilità dei recettori post-sinaptici beta-1 adrenergici e 5-HT1A serotoninergici. La terapia con farmaci antidepressivi corregge sia tali alterazioni dell’asse IIS e del SI; il fatto che la risoluzione delle alterazioni neuroendocrine e, più specificamente, delle modificazioni a carico dei recettori centrali per i glucocorticoidi, segue strettamente i miglioramenti clinici, rafforza l’ipotesi di un collegamento causale tra asse IIS e depressione.

Conclusione

I sostanziali progressi conseguiti nel campo della neurobiologia dello stress, a cui hanno in maniera determinante contribuito le nuove tecniche di biologia molecolare e di neuroimmagine (Risonanza Magnetica, Tomografia ad Emissione di Positroni ecc.), hanno permesso di comprendere molti aspetti delle modificazioni neurobiologiche indotte dallo stress nel nostro organismo, ed in particolare per quanto riguarda il rapporto tra SNE e SI. Come appare evidente dalla nostra esposizione, il SI non può più essere considerato soltanto come un apparato di difesa, bensì come parte integrante di un unico sistema di controllo e di difesa, che permette all’organismo di percepire anche stimoli altrimenti non riconoscibili dal SNC.

Tale nuova impostazione teorica ha permesso di meglio definire le correlazioni esistenti tra modificazioni neurobiologiche indotte dallo stress ed insorgenza di patologie ad esso riconducibili quali asma, infarto miocardico, ulcera gastro-duodenale, disfunzioni metaboliche, ansia patologica, depressione ecc.. La disponibilità di specifici parametri neuroendocrini ed immunitari permette oggi di effettuare una diagnosi precoce, e di attuare una terapia mirata delle alterazioni indotte dallo stress sull’unità funzionale SNE-SI, in particolare negli individui geneticamente predisposti nei quali la risposta adattativa dell’asse IIS è deficitaria.

G. CannizzaroE. CannizzaroM. Gagliano

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